최근 연구자들은 자연적으로 발생하는 효소와 간암 약물인 소라페닙 사이의 관계를 이해하는 데 획기적인 진전을 이루었고, 현재 간암 환자의 수명을 2-3개월 정도만 연장하는 이 약물의 효과를 개선할 가능성이 있습니다. 국제 저널인 Cell Death & Disease에 "RNA 헬리케이스 DDX5는 Wnt/β-카테닌-페로프토시스 축을 통해 간세포암에서 소라페닙 민감성을 조절한다"라는 제목의 논문이 게재되었고, 퍼듀 대학과 다른 기관의 과학자들은 효소 DDX5와 간암 약물인 소라페닙 사이의 연관성을 밝혀냈습니다. 이는 기존 항암제와 DDX5 생성을 자극하는 치료법을 결합하여 효과적인 간암 치료법으로 사용할 수 있는 가능성을 제공할 수 있습니다.
연구원 Ourania Andrisani는 "치료 중에 간에서 DDX5를 일관되게 발현하는 방법을 찾을 수 있다면 소라페닙과 다른 폴리티로신 키나제 억제제가 더 나은 항암 효능을 가질 수 있으며, 이는 간암을 효과적으로 치료하는 새로운 치료법 개발로 이어질 수 있는 근본적인 발견이 될 수 있습니다."라고 말했습니다. 전 세계적으로 매년 750,000명 이상이 간암으로 사망하고 부유한 나라에서도 간암 환자의 생존율은 낮으며, 여러 유럽 국가에서는 10% 미만에서 일본에서는 30%에 이릅니다. 전 세계적으로 모든 간암 사례의 절반 이상이 B형 간염 바이러스로 인한 만성 감염으로 인해 발생하며, 이제 연구자들은 RNA 구조를 변형하고 RNA 생물학의 모든 측면에 관여하는 RNA 분리 효소라는 특수 단백질인 DDX5가 바이러스 생합성에서 수행하는 핵심 역할을 밝히고 있습니다.
이 최신 연구에서 연구자들은 DDX5와 간암을 치료하는 것으로 알려져 있지만 효능이 짧은 약물인 소라페닙 간의 연관성을 다루었습니다. 연구자들은 소라페닙으로 치료받은 환자의 간암 세포와 의료 기록을 분석한 결과, 유기체에 DDX5 수치가 높은 환자는 수치가 낮은 환자보다 더 오래 사는 경향이 있음을 발견했습니다. 소라페닙 자체가 간암 세포와 간암 동물 모델에서 DDX5 수치를 낮출 수 있었고, RNA 시퀀싱 결과 이 약물이 간 배아 발달 중에 정상적으로 활성화되는 일련의 분자 단계인 Wnt/-링커 경로에 필수적인 유전자를 활성화한다는 것이 밝혀졌습니다. 부적절하게 활성화되면 간암 발생과 직접 연결되는 경향이 있습니다.
과학자들은 인간의 간암을 치료하기 위한 새로운 치료법을 개발할 것으로 기대됩니다.
출처 이미지: Cell Death & Disease (2023). DOI:10.1038/s41419-023-06302-0
이후 연구자들은 조작된 간암 세포를 사용하여 연구를 수행하였고, DDX5 단백질 수치를 증가시키면 간 종양 성장을 감소시키는 소라페닙의 효율성을 개선할 수 있음을 발견하였고, 이후 연구자들은 항생제 독시사이클린 치료를 받았을 때 DDX5 단백질을 생성하도록 간암 세포를 변형시켰습니다. 이후 연구자들은 독시사이클린과 함께 또는 독시사이클린 없이 소라페닙을 병용하여 마우스 유기체에 이식된 조작된 세포에 의해 생성된 종양을 치료하고 대조군으로 사용하였고, 독시사이클린으로 치료한 종양은 DDX5를 높은 수준으로 생성하도록 자극받지 않은 종양보다 무게가 상당히 작았으며, DDX5를 생성하기 위해 소라페닙과 독시사이클린을 사용한 치료의 2주 기간 동안 마우스 유기체에서 종양의 무게가 평균 50% 감소한 반면, 밀리카바마이신만을 사용하거나 아마도 소라페닙만을 사용한 경우 종양의 무게에 유의한 영향을 미치지 않았습니다.
이전 연구에서 연구자들은 DDX5가 HBV 복제를 억제하고 만성 B형 간염 감염으로 DDX5 수치가 감소한다는 사실을 발견했으며, 이제 DDX5가 Wnt/베타-카테닌 경로를 억제하는 데 도움이 될 수 있다는 사실을 발견했습니다. 연구원인 안드리사니는 이 새로운 발견에 기초한 잠재적 치료법은 주로 mRNA를 간 세포로 운반하고 DDX5 단백질을 생성하도록 유도하는 것일 수 있다고 말합니다. 이는 COVID-19 백신에서 mRNA를 사용하여 세포에 바이러스 단백질을 생성하도록 지시하는 것과 유사합니다.
연구자들은 이 발견이 이 메커니즘을 활용하는 새로운 치료법의 개발에 영감을 줄 수 있기를 바라고 있습니다. 이는 간에서 암 세포를 표적으로 삼는 깨끗한 수단이 될 수 있으며, 환자가 소라페닙을 복용하는 한 치료가 계속되고, 치료가 끝나면 DDX5의 수송도 중단될 것입니다. 따라서 다중 티로신 키나제 억제제와 함께 DDX5를 과발현하는 것은 인간 간세포암 치료를 위한 새로운 치료 전략으로 유망할 수 있습니다.
