최근 몇 년 동안 중국의 MAH 시스템 구현은 신약 혁신을 직접적으로 장려했습니다. 중국의 바이오 의약품 혁신은 한창 진행 중이며 거의 3000개에 달하는 생명 공학 회사가 R&D 프로젝트의 지속적인 추진으로 점차 "B 인증 보유자"가 되는 방향으로 나아가고 있습니다. Mah 위탁 cdmo(R&D + 생산)는 거부할 수 없는 추세가 되었습니다. MAH 위탁 생산은 중국 제약 산업의 급속한 발전을 위한 "다음 출구"가 될 것입니다!
다음은 MAH와 cdmo 간의 협력 프로세스에서 몇 가지 중요한 링크입니다.
01 안전감사
씨디모는 '계약 R&D 및 생산 조직'으로 불리며, 의약품 위탁 R&D 및 생산 기업이기도 하다. R&D 연구실이든, 생산 공장이든, 생산 작업장이든, "안전 제일"이며 안전은 기업의 생명선입니다. Mah는 cdmo 기업의 감사에서 항상 안전을 최우선으로 생각해야 합니다. MAH가 cdmo R&D 연구소에 잠재적인 안전 위험이 있음을 감사할 때 시정하도록 내놓을 것입니다. 결국 안전 없이는 위탁의 근거도 없다. 화재와 같은 안전 요인으로 인해 R&D 데이터가 손실되면 위탁된 R&D 프로젝트와 막대한 투자도 "씻겨 버려"집니다. cdmo 기업의 생산 공장과 작업장에도 안전, 환경 보호 및 산업 보건(EHS)에 대한 주요 숨겨진 위험이 있는 경우 관련 국가 부서에서 처벌을 받아 폐쇄되거나 파산할 수도 있습니다. MAH는 또한 안정적인 공급을 제공할 수 없으며 기업은 이익보다 더 많은 손실을 보게 될 것입니다.
02 품질 감사
품질 감사는 MAH와 cdmo가 협력하는지 여부를 결정하는 핵심 단계입니다. Mah 및 cdmo에는 세 가지 기능 상태가 있습니다. 첫째, MAH와 cdmo가 강합니다. 쌍방의 체계가 건전하고 강함과 강함의 조화가 약품의 질을 가장 잘 담보한다. 둘째, MAH는 강하고 cdmo는 약합니다. 예를 들어, 인증서 규모의 일부 대기업은 cro R & D 기관에 위탁하여 신제품을 개발합니다. 셋째, MAH와 cdmo가 약해 위탁품의 품질이 우려된다. 품질 감사 수준은 또한 MAH가 cdmo 수준을 감독할 수 있는지 여부를 완전히 반영합니다.
첫 번째 종류의 MAH는 강력하고 cdmo는 강합니다. 양 당사자는 많은 사업을 하고 서로에게서 배울 수 있지만 결정을 내리는 것은 궁극적으로 MAH에 달려 있습니다. 결국 MAH는 제품 사고에 대한 첫 번째 책임이 있는 사람입니다. 둘째, MAH는 강하고 cdmo는 약합니다. MAH는 이 cdmo가 아닌 감사를 통해 문제를 완전히 찾거나 제어 가능한 위탁 제품 품질을 달성하기 위해 수준을 개선하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 세 번째 종류의 MAH 약점 및 cdmo 약점은 유능한 제 3자를 초대하여 MAH의 감독 수준과 cdmo의 위탁 품질 시스템의 구현 수준을 향상시킬 수 있습니다.
2021년 9월 FDA는 cdmo의 불리한 감독으로 인해 현지 기업에 경고 서한을 발행했습니다. 4월 중순 FDA는 서클 연구소를 조사한 결과 의약품의 생산, 포장 및 유통을 위한 cdmo를 관리하기 위한 적절한 감독과 절차가 부족하다는 것을 발견했습니다. 씨디모는 기성품의 각 배치 출하에 대한 배치 생산 기록을 필요에 따라 검토하지 않았고, 소비자 불만 처리로 인해 회수된 의약품의 라벨도 변경했습니다. FDA 경고 서한은 서클 연구소에 cdmo의 "불충분한 감독"을 상기시켰고, "그들이 수행하는 cGMP 활동에 대한 궁극적인 책임"을 져야 합니다.
03 R&D 역량 및 역량 매칭
MAH가 cdmo와 협력할 때, 이 cdmo는 그러한 제품을 개발할 수 있는 강력한 R&D 능력을 가지고 있고 다른 것보다 장점이 있는 경우가 많습니다. 예를 들어, MAH는 개발 중인 cdmo 파이프라인의 제품을 직접 구매하거나, cdmo는 최첨단 표적을 전문으로 하거나, MAH 판매 파이프라인에 적응하는 특정 종류의 질병 치료제를 개발하거나, 혁신 약물, 미투 약물, 마이크로스피어, 리포솜, 나노결정의 cdmo 뿐만 아니라 제네릭 의약품 및 기타 범주 요컨대, cdmo의 R&D 능력과 강도는 MAH와 cdmo 간의 협력 깊이와 길이를 결정합니다. "다이아몬드가 없으면 도자기 연구 개발을 감히 할 수 없습니다."
MAH와 cdmo가 협력할 수 있는 또 다른 이유는 제품 용량과 비용 이점이 완벽하게 일치하기 때문입니다. Cdmo는 이 제품의 생산을 위한 생산 작업장(생산 라인)이 있어야 합니다. 평가 후 라인에서 생산 가능합니다. OEB 수준이 더 높은 활성 성분인 경우 cdmo에 일치하는 아이솔레이터가 있을 수 있습니다. 멸균주사 또는 동결건조바늘과 같이 조제가 일렬로 이루어지지 않는 경우 1회용 조제백, 보조포장장비 2세트 등으로 평가할 수 있는지 여부. 특히 생산량이 많거나 품종이 많은 경우 향후 집중적으로 구매하는 경우 cdmo가 MAH에 충분한 용량을 가지고 있는지도 평가할 필요가 있습니다. 보험 공급의 관점에서 MAH와 cdmo는 R&D 협력 계약을 체결할 때 계약에 얼마나 많은 용량을 비워야 하는지 또는 몇 개의 생산 라인을 사용할 것인지 등 cdmo가 향후 상업 용량을 어떻게 보장할 것인지 명시해야 합니다. MAH 제품의 미래 볼륨 수요를 충족시키기 위해 구축될 것입니다. 물론 중국이 국민의료보험기금으로 지급되는 시대에 어떻게 비용 대비 효과적인 가격을 달성할 것인가도 MAH와 cdmo가 직면하게 될 공통적인 문제이기도 하다. 배치를 확장하고 비용을 1센트라도 절약해야 시장에서 경쟁하여 최대의 경쟁 우위를 확보할 수 있으며, 마지막까지 살아남고 웃을 수 있습니다.
01 위탁계약
연구 계약: MAH가 초기에 cdmo와 협력할 때 종종 신제품 개발이므로 위탁 연구 계약에 서명하는 것이 첫 번째 단계입니다. Mah는 cdmo를 완전히 감사할 때만 가장 중요합니다. Mah 감사는 R&D 품질 및 생산 품질에 대해 잘 알고 있는 감사 팀을 두거나 감사에 제3자를 초대할 수 있습니다. cdmo R&D 연구소의 R&D 품질 시스템과 데이터 무결성은 감사가 가장 중점을 두는 두 가지 측면입니다. R & D 제품의 품질은 의약품 개발, 기술 이전, 상업 생산, 제품 목록 삭제, GCP 및 임상 시험 의약품 관리에 대한 임상 준수, GMP 순으로 ichq10의 관련 요구 사항을 준수해야 합니다. 품질 관리 요소(PQS)에는 프로세스 성능 및 제품 품질 모니터링 시스템, 수정 및 예방 시스템, 변경 관리 시스템, 관리 검토가 포함되며 품질 부스터는 품질 위험 관리 및 지식 관리입니다. 연구 계약에는 주로 위탁 연구의 범위, 양 당사자의 권리와 의무, 연구 진행 이정표, 수락 기준 및 해당 R&D 비용이 포함됩니다. R&D 진행과 품질은 상충되지 않으며 서로를 보완해야 합니다. 품질이 없는 진행은 국가에서 프로젝트를 승인하지 않고 성공과 손실이 무너집니다.
생산 계약: 신제품 개발이 공정 검증 배치에 도달하면 MAH와 cdmo 간의 협력이 상업화 단계에 도달했습니다. 위탁 생산 계약은 주로 위탁 제품의 명칭과 사양, 양 당사자의 권리와 의무, 위탁 가공 단가 등이 포함됩니다. 가장 중요한 고려 사항은 cdmo의 용량이 MAH의 예상 연간 성장을 충족할 수 있는지 여부입니다. 목록에 대한 승인을 받은 후 제품. 이에 대해 양측은 깊은 논의를 해야 한다. Cdmo는 또한 MAH가 기본적인 연간 생산량을 갖도록 하는 자체 아이디어를 가질 것입니다. 위탁 처리의 단가는 사출 제품과 같은 연간 생산과 연결되어야 하며 100000 및 10000 생산 배치는 비용이 많이 증가하지 않으며 양측은 생산 능력과 단가 사이에서 수용 가능한 균형을 찾을 것입니다. 공정 검증 배치 외에도 생산 계약에는 예비 파일럿 테스트, 엔지니어링 배치 등이 있으며 생산 현장의 등록 및 검증을 충족하기 위한 동적 배치 생산이 있을 것입니다. 이때 양 당사자는 GMP 적합성 검사와 함께 '둘을 하나로 합칠지' 여부를 고려해야 한다. 결국 기존 규정에 따르면 동적 검사 배치는 위험 평가 후 판매될 수 있습니다.
품질 협약: 연구 개발 위탁이든 생산 위탁이든 해당 품질 협약에 서명합니다. 계약은 버전 번호 관리가 있으며 필요한 경우 수정 및 업그레이드할 수 있습니다. 생산허가 B와 C, 의약품 등록 및 개발 현장, 등록 및 생산 현장, GMP 적합성 검사 시 품질 동의가 필요하다. 두 가지 버전의 계약이 동시에 제공되지 않도록 주의하되 현재 유효한 버전만 제공할 수 있습니다. 품질 계약은 2020년 9월에 국가 식품 의약청에서 조직한 의약품 위탁 생산을 위한 품질 계약 지침(2020 버전)을 참조하여 초안을 작성하고 수정할 수 있습니다. 의약품 품질 보증 의무. 품질 계약은 보유자와 수탁자의 다양한 품질 책임을 자세히 지정합니다. MAH는 품질 협약을 통해 MAH만이 수행할 수 있는 의무와 책임을 cdmo에 위탁하지 않습니다. 씨디모는 생산을 재위탁하지 않으며, 조건이 없는 경우 검사를 재위탁할 수 있습니다. 품질 계약의 초점: cdmo 변경, 편차, oos/oot 관리 방법 및 최종 결정을 내리는 사람 위탁한 완제품(준비) 검사가 생산 기업에 위탁되었는지 여부는 모든 검사 조건을 갖추어야 합니다. MAH가 생산을 시운전할 때 감독을 위해 직원을 공장에 보내야 하는지 여부; 제품의 공장 출하 및 마케팅 릴리스 프로세스가 규정을 준수하고 원활한지 여부.
02 문서관리
Mah는 생산 허가증 a 또는 B이며 보유자의 품질 관리 시스템을 구축해야 하며 우선 기업의 관리 문서 시스템을 구축해야 합니다. 인증업체는 의약품 제조사이며, 가장 중요한 것은 GMP 시스템입니다. FDA 생산, 품질 보증, 품질 관리, 자재 보관, 시설 및 장비, 포장 라벨의 6가지 시스템과 유사한 문서 구조를 설정합니다. 또한 소유자가 비즈니스 커뮤니케이션 및 감독을 위임 한 수탁자는 해당 문서를 추가해야합니다. 다만, B증명서는 의약품 생산조건이 없고, 기본적으로 제조사의 GMP 문서를 작성할 필요가 없으나, 해당 증명서 B 품질관리 문서는 의약품 판매 허가증 소지자에 대한 검사항목을 참고하여 항목별로 설정해야 한다( 공개 초안); B 인증서가 R&D 기관에서 보유하고 있는 경우 B 인증서에도 자체 R&D 품질 관리 시스템이 있어야 합니다.
씨디모에는 위탁 R&D와 위탁 생산이 포함됩니다. 위탁생산은 생산허가C(위탁생산)에 해당하고, R&D 위탁은 cro 사업에 해당합니다. 혁신적인 약물의 연구 및 개발에는 일반적으로 기초 연구, 약물 형성 연구, 원료 또는 스톡 솔루션이 필요합니다. 준비 후 CMC 의약품 연구, 약리 독성 연구, 임상 연구 및 판매 승인이 필요합니다. 동물 실험을 위한 GLP 시스템, 임상 시험을 위한 GCP 시스템, 공정 밸리데이션에서 상업 생산에 이르는 GMP 시스템 등 각 단계에서 연구 범위에 따라 해당 품질 관리 문서를 설정해야 합니다. Mah는 약물의 전체 수명 주기 관리, 약물의 임상 및 상업적 마케팅, 시판 후 이상 반응 및 불만의 치료를 위한 임상 약물 감시 GVP 및 GVP 설정을 책임져야 합니다.
다음은 의약품 품질 시스템 및 GMP 문서 시스템의 연구 개발에 관한 문서 목록입니다.
R&D 제약 품질 시스템: R&D 프로젝트 관리를 표준화하는 데 사용되는 R&D 프로세스 관리 문서(SMP)를 포함합니다. 인력, 문서, QA, 장비, 자재, QC, 컴퓨터 시스템, EHS 및 기타 비즈니스 모듈 표준화와 같은 운영 관리 SMP; 운영 기술의 SOP는 실험 운영을 표준화하는 데 사용됩니다. 여기에는 표준 계정, 실험 기록 및 실험 보고서와 같은 기록 및 양식도 포함됩니다. 마지막으로 등록 템플릿은 CTD 선언 자료 작성을 표준화하는 데 사용됩니다.
GMP 문서 시스템(의약품 제조 기업): 세 가지 수준으로 나눌 수 있습니다. 최상위 문서에는 품질 매뉴얼, 공장 소유자 문서, 약물 감시 매뉴얼 등이 포함될 수 있으며, 중간 수준 문서에는 관리 표준, 기술 표준, 작업 표준이 포함될 수 있으며, 최하위 문서에는 SOP 및 해당 기록이 포함될 수 있습니다. 그 중 문서작성, 검토, 승인, 복제, 발급, 교육, 시행, 취소, 수정, 재활용, 파기, 문서보관, 백업, 차용 등을 포함한 관리문서(기록 포함)의 문서가 필요하므로 문서의 추적성을 보장하기 위해.
02 기술이전
기술이전이란?
중국의 2010년 GMP 가이드라인(품질경영시스템편)에서 약품기술이전이란 약품에 대한 지식, 기술, 관련 제품 및 공정을 R&D 당사자 또는 보유자로부터 수혜자에게 이전하는 과정을 의미한다. ICH Q10 품질 관리 시스템에서 기술 이전은 제품 생산 목적을 달성한 생산 공장 내 및 생산 공장 간에 제품 및 프로세스의 연구 개발 및 생산에서 얻은 지식의 이전을 의미합니다. 이 지식은 생산 공정, 관리 전략, 공정 밸리데이션 방법 및 지속적인 개선을 위한 토대를 마련합니다.
Mah와 cdmo는 여러 형태의 기술 이전을 할 수 있습니다. 첫째, MAH 자체는 현재 국가에서 권장하는 연구 개발 기관이며 현 단계에서 가장 b-certificate 형식입니다. 자체 R&D 기관에서 신제품을 개발하는 경우 cdmo 제조업체에 기술을 이전해야 합니다. 둘째, MAH 자체에는 R&D도 생산도 없습니다. 이러한 기업은 종종 판매 개인에 의해 설립되거나 제약 무역 기업 및 비 제약 산업에서 변형됩니다. 신제품의 R&D는 cro에, 생산은 cdmo에 맡깁니다. 이런 식으로 cro 회사의 기술을 cdmo 생산 공장으로 이전해야 합니다. 셋째, MAH는 R&D도 생산도 하지 않고, R&D와 신제품 생산은 모두 cdmo 기업이 한다. 이런 식으로 cdmo 내 기술 이전은 R&D 기관 및 제조업체에서 수행해야 합니다. 넷째, MAH 자체가 인증서이고 R&D 기관도 있다. 내부 R&D 기관에서 인증서를 개발하면 내부 기술이 내부 생산 공장으로 이전되고 내부 생산 공장의 기술이 cdmo 생산 공장으로 이전됩니다. 더 이상 완전하지 않은 다른 형태의 기술 이전이 있어야 합니다.
기술 이전에는 일반적으로 다음 이전 프로세스가 포함됩니다. 첫째, MAH와 cdmo는 기술 기밀 유지 계약에 서명합니다. 양 당사자는 프로젝트 팀을 구성하고 프로젝트 계획을 수립합니다. 양 당사자의 생산 조건 간의 격차를 비교 및 평가하고 위험 분석 및 통제를 구현합니다. 양도인은 기술 데이터(기술 프로세스 및 분석 방법 포함)를 출력하고, 수신 당사자는 문서, 기록 및 프로세스 절차 및 품질 표준과 같은 계획의 초안을 작성해야 하며, 이는 쌍방이 공동으로 검토하고 승인해야 합니다. 다음으로 공급자 감사, 구매, 발주 및 최종 자재 도착을 포함하여 이전에 필요한 자재를 확인할 수 있습니다. 프로세스 이전 전에 분석 방법 이전(비교, 부분 검증/확인, 재확인, 면제 등 포함)을 완료합니다. 그런 다음 소규모 테스트, 파일럿 테스트, 대규모 배치, 엔지니어링 배치 등과 같은 프로세스 "재"개발을 입력하십시오. 제품 공정 밸리데이션 전에 공장 시설 및 장비, 살균, 여과, 무균 공정(모의 충전, 밀봉 등), 전산화 시스템 등이 밸리데이션을 통과하고 공정 밸리데이션 조건을 충족하는지 확인해야 합니다. 동일선상에 있는 제품에 대한 위험 평가를 수행하고 필요한 경우 세척 검증을 수행합니다. 마지막으로 중요한 부분은 공정 검증, 안정성 검사 등입니다. Mah와 cdmo는 공동으로 모든 평가 및 보고서를 작성, 검토 및 승인합니다. 기술 이전 요약 보고서를 작성하고 기술 이전 프로젝트를 종료합니다.
01 시스템 정상동작
MAH와 cdmo의 성공적인 기술 이전 후, 신제품은 국가국 개발 사이트와 생산 사이트의 등록 확인을 거치거나 "two in one" 연결 지방 국이 GMP 준수 검사를 통과할 수 있습니다. MAH는 A 또는 B 프로덕션 라이센스를 얻고 cdmo는 C 프로덕션 라이센스를 얻으며 양 당사자는 일일 프로덕션 위원회 작업에 들어갑니다. 양 당사자의 품질 관리 시스템이 정상적이고 양호한 작동을 보장하려면 양 당사자의 변경, 편차, oos/oot 및 CAPA를 관리하고 양 당사자의 품질 관리 수준을 지속적으로 개선하고 개선해야 합니다.
변경 관리: MAH는 변경에 대한 책임이 있는 주체이며 국가 국의 관련 규정에 따라 의약품의 안전성, 유효성 및 품질 관리 가능성에 대한 변경의 영향을 종합적으로 평가해야 합니다. MAH와 cdmo 모두 변경 제어 절차를 수립해야 합니다. 위탁된 제품과 관련된 변경의 위험 수준은 MAH에서 평가해야 하며, cdmo는 변경이 구현되기 전에 MAH에서 평가하고 서면으로 검토하고 양 당사자의 승인을 받아야 합니다. 지방국에 제출하거나 국가국 CDE의 승인을 받아야 하는 경우 MAH는 기술 지침과 같은 관련 법률 및 규정 지침에 따라 연구를 완전히 변경한 후 변경 연구를 위한 신청서를 제출해야 합니다. 등재 화학 약품, 한약 및 생물 제품의 변경 연구
