신세포암(RCC)은 지난 20년 동안 발병률이 크게 증가한 흔한 악성 종양입니다. 투명 세포 신세포암(ccRCC)은 가장 흔한 조직학적 하위 유형으로, 모든 RCC 사례의 약 75%를 차지합니다. 조기 발견 방법이 개선되었음에도 불구하고 RCC로 진단받은 환자의 약 30%는 이미 원격 전이를 보이는 반면, 국소 또는 국소 진행성 RCC 환자의 또 다른 30%는 수술적 개입 후 전이성 RCC로 진행됩니다.
불행히도 표적 치료와 면역 치료를 하더라도 전이성 RCC 환자의 5-년 생존율은 10% 미만입니다. 따라서 RCC 전이를 주도하는 분자적 메커니즘에 대한 심층적인 이해는 새로운 치료 표적을 찾고 환자의 전반적인 예후를 개선하는 데 중요합니다.
최근, Southern Medical University의 연구자들이 Molecular Cancer에 "CircPPAP2B controls metastasis of clear cell renal cell carcinoma via HNRNPC-dependent alternative splicing and targeted the miR-182-5p/CYP1B1 axis"라는 제목의 논문을 발표했습니다. Molecular Cancer에 "CircPPAP2B controls metastasis of clear cell renal cell carcinoma via HNRNPC-dependent alternative splicing and targeted the miR-182-5p/CYP1B1 axis"라는 제목의 논문을 발표했는데, 이 논문은 CircPPAP2B가 HNRNPC-dependent alternative splicing and targeted the miR-182-5p/CYP1B1 axis를 통해 투명 세포 신세포 암의 전이를 제어한다는 것을 보여줍니다.
신세포암은 전 세계적으로 가장 흔한 악성 종양 중 하나입니다. 전이는 신장암 관련 사망의 주요 원인입니다. 원형 RNA(circRNA)는 암 전이의 중요한 조절자로 떠오른 비코딩 RNA의 한 종류입니다. 그러나 RCC 전이에서 circRNA의 기능적 역할과 조절 메커니즘은 여전히 대부분 알려지지 않았습니다.
연구자들은 고처리량 RNA 시퀀싱을 사용하여 고도로 침습적이고 덜 침습적인 투명 세포 신세포 암(ccRCC) 세포주에서 circRNA와 mRNA의 발현 프로필을 분석했습니다. 기능적 실험은 ccRCC 세포의 증식과 전이 능력에서 circPPAP2B의 조절 역할을 밝히기 위해 수행되었습니다. circPPAP2B가 ccRCC 전이를 촉진하는 분자적 메커니즘은 RNA 풀다운, 질량 분석, RNA 메틸화 면역침전(MeRIP), RNA 면역침전(RIP), 공면역침전(CoIP), 차세대 RNA 시퀀싱 및 이중 루시퍼라제 검정을 통해 밝혀졌습니다.
이 연구에서 연구자들은 고급 고처리량 RNA 시퀀싱을 통해 결정된 바와 같이, 고도로 침습적인 ccRCC 세포에서 과발현되는 새롭게 식별된 원형 RNA circPPAP2B를 설명합니다. 또한 연구자들은 circPPAP2B가 ccRCC 조직, 특히 전이성 ccRCC 조직에서 증가한 것을 관찰했으며, 이것이 불량한 예후와 관련이 있음을 발견했습니다. 기능적 실험 결과, circPPAP2B는 ccRCC 세포의 증식과 전이 능력을 긍정적으로 자극하는 것으로 나타났습니다.
기전적으로, circPPAP2B는 m6a-의존적 방식으로 HNRNPC와 상호 작용하고 HNRNPC 핵 전좌를 촉진합니다. 세포 내 재위치는 HNRNPC의 비분해성 유비퀴틴화와 HNRNPC/Vimentin/Importin 7 3중 복합체의 안정화에 의존합니다. 또한, 연구자들은 circPPAP2B가 HNRNPC와 스플라이싱 인자인 PTBP1 및 HNPNPK의 상호 작용을 조절하고, 전-mRNA 선택적 스플라이싱을 조절한다는 것을 발견했습니다. 마지막으로, 이 연구는 circPPAP2B가 miRNA 스폰지 역할을 하여 miR-182-5p에 직접 결합하고 ccRCC에서 CYP1B1의 발현을 증가시킨다는 것을 보여주었습니다.
메커니즘 요약 차트
출처: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01912-w
이 연구를 종합해 보면 circPPAP2B가 ccRCC 전이에서 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있습니다. circPPAP2B 발현 수치의 상향 조절은 여러 경로를 통해 전이를 촉진합니다. 첫째, circPPAP2B는 m6a 의존적 방식으로 HNRNPC와 직접 상호 작용합니다. 이 상호 작용은 HNRNPC의 비분해성 유비퀴틴화를 조정하고 HNRNPC/Vimentin/Importin 7 3중 복합체의 안정성을 향상시켜 HNRNPC의 핵 이동을 촉진합니다.
또한, circPPAP2B는 스플라이싱 인자 PTBP1과 HNPNPK를 모집하여 전 mRNA 선택적 스플라이싱의 조절을 감독합니다. 둘째, circPPAP2B는 miRNA 스펀지 역할을 하여 miR-182-5p에 직접 결합하고 ccRCC에서 CYP1B1 발현을 조절합니다. 이 연구의 결과는 hnrnpc 의존적 대체 스플라이싱과 miR-182-5p/CYP1B1 축을 포함하여 circPPAP2B가 조율하는 복잡한 기전적 경로에 대한 포괄적 이해를 제공합니다. 이러한 결과는 ccRCC 전이를 제어하기 위한 유망한 치료 표적으로서 circPPAP2B의 잠재력을 강조합니다.
