새로운 연구에서 메릴랜드 대학교 의과대학과 다른 연구 기관의 연구자들은 처음으로 사이토글로빈이라는 헤모글로빈 유사 단백질이 심장 발달에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 그것은 심장과 다른 비대칭 기관의 올바른 좌우 패턴에 영향을 미칩니다. 이 발견은 궁극적으로 이러한 결함으로 이어지는 과정을 변경하는 새로운 치료적 개입의 개발로 이어질 수 있습니다. 이 연구 결과는 2023년 12월 14일 Nature Communications 저널에 "Cytoglobin regulators NO-dependent cilia motility and organ laterality during development"라는 제목의 논문으로 온라인으로 게재되었습니다.
이 저자들은 CRISPR 유전자 편집을 사용하여 제브라피쉬에서 사이토글로불린 유전자를 녹아웃했습니다. 사이토글로불린이 부족하면 배아가 거울상 심장을 발달시켜 심장의 좌우 패턴이 반전됩니다. 인간의 경우 사이토글로불린은 장기로의 건강한 혈류를 조절하는 데 도움이 되는 화합물인 일산화질소를 생성하는 데 관여합니다.
이 논문의 공동 수석 저자이자 메릴랜드 대학교 의과대학 학장인 마크 T. 글래드윈 박사는 이 새로운 연구를 포함하여 20년 이상 혈관에 대한 일산화질소의 효과를 연구해 왔습니다.
20년 전 사이토글로불린이 발견된 이래로 사실상 모든 인체 조직에서 발현되는 것으로 밝혀졌지만, 이 단백질이 기능하는 메커니즘은 대체로 알려지지 않았습니다."라고 글래드윈 박사는 말했습니다. 사이토글로불린이 일산화질소 수치를 조절하고 유지하는 데 역할을 할 수 있다는 것은 알고 있지만, 우리의 새로운 발견은 적절한 섬모 기능을 보장하기 위해 일산화질소 생성을 긍정적으로 조절하고, 이것이 없으면 주요 장기 편향적 이상이 발생한다는 것을 시사합니다."
이 새로운 연구를 수행하기 위해 이 저자들은 제브라피쉬에서 사이토글로빈 유전자를 녹아웃시켰는데, 놀랍게도 이로 인해 발달 중인 배아의 장기 구조와 위치에 큰 결함이 생겼습니다. 예를 들어, 심장은 제브라피쉬의 왼쪽이 아닌 오른쪽에 위치하고, 심장은 오른쪽이 아닌 왼쪽으로 휘어져 있습니다.
논문의 공동 책임 저자이자 메릴랜드 대학교 의대의 생화학 및 분자생물학 조교수인 파올라 코르티 박사는 "우리는 세포글로불린이 섬모라고 불리는 작은 털과 같은 구조의 구조와 기능에 중요한 역할을 한다는 것을 발견했습니다. 섬모는 기관의 비대칭성과 정상적인 발달을 결정합니다."라고 말했습니다.
Cygb2 돌연변이 표현형은 기관 편향 결함을 보인다. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-43544-0에서 가져온 이미지.
이것은 사이토글로불린(또는 헤모글로빈과 같은 모든 종류의 글로불린)이 태아 발달에 관여하는 것으로 밝혀진 첫 번째 사례이며, 이것이 없으면 선천적 결함과 관련이 있을 수 있다는 사실도 밝혀졌습니다. 또한 사이토글로불린이 섬모 기능에 관여하는 것으로 밝혀진 첫 번째 사례이기도 합니다. 이 발견은 섬모 운동에 영향을 미치는 희귀한 선천적 결함을 치료하는 약물 개발의 문을 열 수 있습니다.
약 10명 중 1명에서 30명 중 1명000명은 원발성 섬모 운동 이상증(PCD)을 가지고 태어납니다. 이는 섬모에 영향을 미치는 희귀 질환으로 기도를 막는 점액이 두꺼워져 호흡 문제가 발생할 수 있습니다."라고 코르티 박사가 말했습니다. PCD의 한 형태인 카르타게너 증후군은 제브라피시에서 심장 결함을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 심장이 비정상적으로 기울어지고 오른쪽으로 회전합니다. 이 질병에 대한 치료법은 없으며, 심장 결함을 치료하는 수술과 증상을 조절하는 치료법만 있습니다."
특정 유전자가 PCD 사례의 약 70%를 유발하는 것으로 알려져 있지만, 유전적 원인이 알려지지 않은 30%의 사례에서는 세포글로불린이 핵심적인 역할을 할 수 있습니다.
논문의 제1저자이자 메릴랜드 대학교 의대의 조교수인 엘리자베스 로촌 박사는 "우리는 표현형을 발견하고 이를 섬모와 연결했습니다. 사이토글로불린이 있는 경우, 우리는 단백질의 기능을 추적하고 정상적인 섬모 기능과 장기 발달로 이어지는 방식을 알 수 있었습니다. 사이토글로불린이 없는 경우, 우리는 이러한 결함을 관찰했습니다."라고 말했습니다.