PD-1 억제제라고 불리는 암 면역 요법 약물은 암과 싸우기 위해 면역 체계를 자극하는 데 널리 사용되지만 많은 환자가 이러한 약물에 반응하지 않거나 내성을 갖습니다. 초기 단계의 임상 시험에서 테스트 중인 ABBV-CLS-484라는 새로운 소분자 약물 후보는 이러한 면역 요법에 대한 환자 반응을 개선하는 것을 목표로 합니다.
이제 새로운 연구에서 The Broad Institute, AbbVie, Calico Life Sciences의 연구자들은 소분자 약물 ABBV-CLS-484가 두 가지 다른 메커니즘을 통해 실험적 마우스에서 종양 성장을 늦추고 생존을 개선한다고 보고했습니다. 즉, 종양을 면역 공격에 더 민감하게 만들고 면역 세포의 활동을 증가시키는 것입니다. 이 연구 결과는 2023년 10월 4일 Nature에 "PTPN2/PTPN1 억제제 ABBV-CLS-484가 강력한 항종양 면역을 발휘한다"라는 제목으로 온라인으로 게재되었습니다.
이 분자는 일반적으로 면역 세포를 활성화하는 신호를 감지하는 세포의 능력을 차단하는 PTPN2 및 PTPN1 단백질을 차단하여 작용합니다. 이 저자들은 PTPN2/N1을 억제함으로써 이 분자가 T 세포와 NK 세포라고 하는 면역 세포를 더 효과적인 종양 세포 살해자로 바꾸는 동시에 종양 세포를 공격에 더 취약하게 만든다는 것을 발견했습니다. PTPN2/N1을 차단하면 특정 암 면역 요법에 대한 내성의 근원으로 여겨지는 일종의 T 세포 기능 장애인 T 세포 고갈을 줄이는 데에도 도움이 됩니다.
이 분자는 일반적으로 면역 세포를 활성화하는 신호를 감지하는 세포의 능력을 차단하는 PTPN2 및 PTPN1 단백질을 차단하여 작용합니다. 이 저자들은 PTPN2/N1을 억제함으로써 이 분자가 T 세포와 NK 세포라고 하는 면역 세포를 더 효과적인 종양 세포 살해자로 바꾸는 동시에 종양 세포를 공격에 더 취약하게 만든다는 것을 발견했습니다. PTPN2/N1을 차단하면 특정 암 면역 요법에 대한 내성의 근원으로 여겨지는 일종의 T 세포 기능 장애인 T 세포 고갈을 줄이는 데에도 도움이 됩니다.
종양 세포와 면역 세포를 모두 표적으로 삼는 이 분자의 이중 작용 기전은 PD-1 약물을 포함한 다른 암 면역 치료법과 비교해 독특합니다. 저자들은 이것이 이 분자가 동물 모델에서 매우 효과적인 이유를 설명할 수 있으며 항-PD-1 치료법과 같은 다른 약물과 병용하여 사용할 필요가 없을 수도 있다고 생각합니다.
AbbVie와 Calico Life Sciences는 The Broad Institute의 Tumor Immunotherapy Discovery Engine(TIDE)의 연구자들이 PTPN2 유전자가 유망한 암 면역 요법 표적이라고 발견한 후인 2017년에 ABBV-CLS-484라는 분자를 발견했습니다(Nature, 2017, doi:10.1038/nature23270). 이 회사들은 현재 이 분자와 자신들이 개발한 또 다른 관련 분자인 ABBV-CLS-579의 1상 임상 시험을 진행하고 있습니다.
논문의 공동 책임 저자인 Broad Institute의 Robert Manguso 박사는 "이것은 면역 반응이 어떻게 작동하는지 평가할 수 있는 전례 없는 기회입니다. 임상 연구에서 이 신호 전달 경로를 더 탐구할 수 있는 능력은 정말 중요합니다."라고 말했습니다.
Manguso와 Kathleen Yates는 Broad Institute에서 TIDE 프로그램을 공동으로 이끌고 있으며, 이 프로그램은 CRISPR 스크린과 기타 도구를 사용하여 암이 면역 요법을 회피하는 데 사용하는 동물의 PTPN2와 같은 유전자를 체계적으로 식별합니다. TIDE 수석 연구 과학자 Hakimeh Ebrahimi-Nik과 AbbVie의 수석 연구 과학자인 Christina Baumgartner는 이 논문의 공동 1저자입니다. Manguso와 Yates 외에도 AbbVie 연구원인 Jennifer Frost와 AbbVie의 글로벌 의약 화학 부사장인 Philip Kym이 Calico Life Sciences 과학자들과 협력하여 연구를 공동으로 이끌었습니다.
예이츠는 "2017년에 표적을 발견한 데서 2020년에 환자를 대상으로 약물을 테스트하기 시작한 것은 여전히 눈부신 일입니다. 이러한 파트너십, 리소스, CRISPR와 같은 기술, 그리고 AbbVie의 의약 화학의 역량을 활용하면 이러한 모든 요소가 합쳐져 마치 빨리 감기 버튼을 누르는 것과 같습니다."라고 말했습니다.
PTPN2/N1 활성 부위 억제제 ABBV-CLS-484의 발견.
Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7의 이미지입니다.
Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7의 이미지입니다.
Baumgartner는 "사람들의 삶을 바꿀 수 있는 메커니즘을 발견하는 것은 약물 발견 과학자로서 가장 흥미롭고 보람 있는 부분 중 하나입니다."라고 말했습니다. 우리는 환자들이 우리를 기다리고 있다는 것을 알고 있기 때문에 매일 긴박감과 헌신을 가지고 일합니다. Calico Life Sciences와 Broad Institute의 파트너와 협력함으로써 이러한 혁신적인 분자를 신속하게 발견하고 특성화하고 개발할 수 있습니다."
Kym은 "인산가수분해효소 유사체의 활성 부위를 표적으로 하는 경구 생체이용 가능한 소분자 약물을 식별하는 것은 큰 과제입니다. 사실, 제약 산업이 인산가수분해효소의 활성 부위를 표적으로 하는 억제제를 개발하려는 이전 노력은 실패했으며, 그 결과 '치료 불가능한' 표적의 한 종류로 널리 인식되고 있습니다. 따라서 이 협력이 이 최초의 임상 후보를 출시하는 데 성공하는 것을 보는 것은 매우 흥미롭습니다."라고 덧붙였습니다.
논문의 공동 저자이자 Calico Life Sciences의 종양학 분야 신규 타겟 개발 책임자인 Marcia Paddock은 "Calico Life Sciences, The Broad Institute, AbbVie의 3자 협업은 학계의 가장 뛰어난 특징과 산업계의 가장 뛰어난 특징을 결합하면 과학적 진보를 가속화할 수 있다는 것을 보여줍니다. 이 경우 초기 생물학적 및 타겟 발견을 임상 화합물, 즉 인산가수분해효소 활성 부위의 최초로 알려진 억제제로 전환하는 것입니다."라고 말했습니다.
암을 통제하다
2017년, 나중에 TIDE의 기초가 될 실험에서 Manguso와 W. Nicholas Haining(당시 Dana-Farber Cancer Institute, 현재 Arsenal Bio)을 포함한 연구자들은 쥐에서 약 2,400개의 암 유전자를 체계적으로 샅샅이 뒤져 흑색종 종양을 PD-1 억제제 PD-1 억제제에 더 민감하게 만들거나 덜 민감하게 만드는 유전자를 찾았습니다. 그들은 PTPN2 유전자를 표적으로 삼았고, 이 유전자를 녹아웃시키면 종양 세포가 항-PD-1 요법에 더 민감해진다는 것을 발견했습니다.
하지만 망구소와 예이츠는 희망을 가질 만한 또 다른 이유가 있었습니다. PTPN2는 T세포에서 고도로 발현되며, 이전 연구에 따르면 이를 제거하면 T세포를 활성화하는 데 도움이 되어 종양을 조절하는 능력이 향상된다는 것이 밝혀졌습니다. 이는 JAK-STAT이라는 중요한 면역 경로의 신호 전달을 억제합니다.
그러나 이러한 인산가수분해효소는 매우 강하게 전하를 띠기 때문에 제약 회사들은 인산가수분해효소 활성 부위에 결합하는 억제제를 만드는 데 어려움을 겪었습니다. 즉, 이에 결합하는 약물도 강하게 전하를 띠어야 하며, 이는 세포막을 통과하여 세포로 들어가기 어렵게 만듭니다.
문헌에는 이것이 매우 어려울 것이라는 증거가 있었지만 AbbVie는 매우 두려움 없는 방식으로 이 문제를 해결했습니다." Manguso는 말합니다. 이러한 낙관주의 문화는 프로젝트의 궁극적인 성공에 매우 중요했습니다."
AbbVie 과학자들은 세포에 들어가 PTPN2 및 PTPN1 인산가수분해효소에 결합하는 ABBV-CLS-484라는 소형 분자를 설계하는 데 성공했습니다. 이 분자로 치료한 동물의 종양은 치료하지 않은 동물보다 더 느리게 자랐고 더 오래 생존했습니다. 이는 ABBV-CLS-484가 다른 많은 새로운 면역 요법과 달리 단독으로 효과가 있을 수 있음을 시사합니다.
이 저자들은 또한 분자와 항-PD-1 약물을 모두 투여한 쥐가 더 큰 이점을 보였다는 사실을 발견하여 분자가 환자의 다른 면역 요법과 함께 사용될 수 있음을 시사했습니다.
효능의 조화
Broad Institute의 Ebrahimi-Nik과 AbbVie의 Baumgartner가 이끄는 이 저자들은 Calico의 과학자들과 함께 소분자 약물의 작용 기전을 발견했는데, 이는 실험 동물에서 왜 그렇게 효과적인지 설명할 수 있습니다. 그들은 종양 세포에서 PTPN2와 PTPN1을 억제하면 이러한 세포가 면역 세포에서 생성되는 특정 세포 사멸 신호에 더 민감해지고, 동물 종양과 인간 혈액 샘플에서 암과 싸우는 NK 및 T 세포가 더 활성화된다는 것을 발견했습니다.
또한 ABBV-CLS-484는 T 세포 고갈을 줄이는 것으로 보입니다. 이 분자로 치료한 T 세포는 기능을 유지하고 분열하여 T 세포가 정상적으로는 제 역할을 다하기 어려운 상황, 예를 들어 면역 세포 침윤이 명확하지 않거나 신체의 다른 부분으로 퍼진 종양에서도 암 성장을 조절하는 데 도움이 됩니다.
이 저자들은 ABBV-CLS-484가 JAK-STAT 신호전달을 증가시키는데, 이는 T 세포를 활성 상태로 유지하고 세포가 파괴되는 것을 방지하는 데 도움이 될 수 있다는 사실을 발견했습니다. Ebrahimi-Nik은 이러한 T 세포에 대한 강력한 효과가 항-PD-1 약물을 포함한 다른 면역 요법에서는 관찰되지 않았다고 말했습니다.
그녀는 "우리가 소분자 억제제로 동물을 치료했을 때, 종양의 특정 CD8+ T 세포 집단이 더 활동적이라는 것을 관찰했습니다. 즉, 더 효율적이고, 더 증식적이며, 덜 고갈되었습니다. 우리는 이것에 매우 감명을 받았습니다."라고 말했습니다.
TIDE 연구원들은 현재 AbbVie, Calico Life Sciences 및 기타 팀의 과학자들과 협력하여 임상 시험의 새로운 단계를 설계하고 ABBV-CLS에 대한 환자 반응 마커를 식별하고 있습니다-484.
예이츠는 "이러한 T 세포에서 JAK-STAT 신호 전달 억제를 제거하면 T 세포가 매우 효과적인 최전선 전투기가 되는 동시에 T 세포 고갈도 크게 감소합니다. 저희가 아는 한, 이런 현상은 소분자 면역 치료제에서는 이전에 관찰되지 않았습니다. 이것이 어떻게 환자 반응을 개선할 수 있을지 매우 기대하고 있습니다."라고 말했습니다.
