항저우 Jeci 생화학 기술 유한 회사주로 제약 및 화학 산업을 기반으로 하는 물리 및 화학 기업입니다. 회사는 오랫동안 설립되었습니다. 저장성 항저우 풍수지리인 상청구에 위치하고 있습니다. 아름답고 부유하며 뛰어난 사람들, 편리한 교통 및 경제 발전을 갖추고 있습니다.
당사는 다양한 화학물질 자격 및 인증을 완벽하게 갖추고 있으며, 다양한 의약품 중간체 및 전구체 화학물질, 대부분의 일반 위험물 영업 자격을 보유하고 있으며, 완전한 수출입 자격을 보유하고 있으며, 회사의 제품은 전 세계에 판매되고 있으며, 유해화학물질 등 다양한 제품의 수출입을 대행하고 있습니다.
이 회사는 주로 도매, 소매, 생물학적 제품, 의약품 중간체, 일류 의료 장비, 석유 제품, 고무 제품, 플라스틱 제품, 생물학적 시약, 생화학 테스트 시약 및 소모품, 화학 시약에 종사하고 있습니다. 제약 사업(유효한 라이센스를 가지고 운영) 상품 및 기술의 수출입(국가 법률 및 행정 규정에 의해 금지된 프로젝트 및 운영을 제한하는 프로젝트는 허가를 받은 후에만 운영할 수 있다고 규정한 법률 및 행정 규정 제외). (법률에 따른 승인대상사업은 관련부서 승인 후 운영 가능)
당사는 다양한 화학물질 자격 및 인증을 완벽하게 갖추고 있으며, 다양한 의약품 중간체 및 전구체 화학물질, 대부분의 일반 위험물 영업 자격을 보유하고 있으며, 완전한 수출입 자격을 보유하고 있으며, 회사의 제품은 전 세계에 판매되고 있으며, 유해화학물질 등 다양한 제품의 수출입을 대행하고 있습니다.
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중국에서는 강력한 공동 R&D 팀을 보유하고 있으며 신약 연구 기관 및 여러 맞춤형 가공 공장과 심층적으로 협력하고 있습니다. 우리는 매우 우수한 국내 판매 채널을 보유하고 있으며-제품 적용, 기술 이전, 제품 공급, 맞춤형 가공, 여러 지역의 여러 제품에 대한 독점 대리점 등 국내 기업과 장기적인 관계를 유지하고 있습니다. 또한, 공장 품질경영시스템 인증 컨설팅 서비스도 제공하고 있습니다.
국제적으로는-인도, 동남아시아, 한국, 일본 및 기타 시장과 장기적인 무역 관계를 맺고 있으며 시장 및 판매 서비스의 전 과정에서 제품을 제공하고 있습니다. 동시에 중국 시장의 해외 기업을 대상으로 제품 등록, 컨설팅, 판매 채널 확장 서비스도 제공하고 있습니다.
플라보노이드는 오랫동안 신약 연구 및 개발의 인기 있는 공급원이었습니다. 그러나 실제로 얼마나 많은 플라보노이드 화합물이 승인된 약물로 만들어졌습니까?
산동중의과대학 해양중의학팀은 중국의과학원 물질연구소의 Zhang Peicheng 교수가 이끄는 연구그룹 및 제약 빅데이터 서비스 제공업체 YAOZHI.com과 협력하여 체계적인 데이터 마이닝 및 통합 연구를 수행했습니다. 그들은 처음으로 플라보노이드 약물 개발의 글로벌 진행 상황을 종합적으로 검토했습니다. 라는 제목의 연구"천연 및 반합성 플라보노이드 약물의 임상 개발 및 정보학 분석: -비판적 검토", 저널에 게재되었습니다.고급 연구 저널.
주목할 점은 데이터 수집 당시 해당 논문은 35회 인용됐고, 신규 ESI(Essential Science Indicators) 전 세계 상위 1% 인용 논문으로 선정됐다는 점이다. 다음은 연구 내용의 일부를 소개합니다. 원문은 원문 마지막 부분에 있는 "원문 읽기"를 클릭하시면 보실 수 있습니다.
플라보노이드는 식물계에 널리 분포되어 있는 중요한 생물학적 활성을 갖는 자연 발생 식물 2차 대사산물의 한 종류입니다. "플라보노이드"라는 용어는 1947년에 처음 제안되었으며 처음에는 주로 플라보노이드와 C6-C3 단위(즉, 2-페닐크로몬 골격)를 갖는 구조적 유사체를 지칭했습니다.
1952년 이후 정의는 산소-함유 헤테로사이클(보통 피란 고리, 즉 C 고리)로 연결된 2개의 벤젠 고리(A 고리와 B 고리)로 구성된 기본 "C6-C3-C6" 골격을 가진 모든 화합물을 포함하도록 확장되었으며 총 15개의 탄소 원자를 포함합니다.
C 고리의 산화 수준과 포화 상태의 차이와 C 고리에 대한 B 고리 부착 위치에 따라 플라보노이드는 14가지 기본 구조 유형으로 더 분류될 수 있습니다: 플라본, 플라보놀, 디히드로플라본, 디히드로플라보놀, 이소플라본, 로테노이드, 프테로카르판, 안토시아니딘, 플라바노이드, 칼콘, 디히드로칼콘, 아우론, 호모이소플라보노이드, 크산톤(그림 1).
다양한 화학 구조와 중요한 약리학적 활성(예: 항산화, 항{2}}염증, 심혈관 보호)으로 인해 플라보노이드는 오랫동안 초기- 약물 발견을 위한 중요한 천연 공급원이었습니다. 현재까지 확인되고 보고된 플라보노이드 화합물의 총 수는 1만 개가 넘으며 매년 상당한 수의 새로운 구조가 계속해서 발견되고 보고되고 있습니다.
그림 1 천연 플라보노이드 화합물의 14가지 기본 골격 유형
지난 30년(1986~2022) 동안 다양한 인간 질병에 대한 플라보노이드 분자의 잠재적인 치료 효과와 메커니즘을 체계적으로 설명하는 수많은 고품질 리뷰가 발표되었음에도 불구하고 정확히 얼마나 많은 플라보노이드 유도체가 성공적으로 후보 약물 상태로 발전하여 전 세계적으로 임상 적용에 들어갔는지에 대한 명확한 그림이 부족합니다.
본 연구의 구체적인 연구 방법은 다음과 같다. 첫째, 저자는 구조-기반의 체계적인 검색을 수행하기 위해 14가지 기본 플라보노이드 골격(그림 1)을 템플릿으로 사용하여 PubChem 데이터베이스의 "화학 구조 그리기 및 검색" 기능을 활용했습니다. 중복 제거 후 400,000개 이상의 플라보노이드 화합물 기록이 추출되었습니다.
둘째, 저자는 CAS(Chemical Abstracts Service Registry Number), INN(International Nonproprietary Name), CADN(China Approved Drug Name)-을 포함한 이러한 화합물의 주요 식별자를 검색어로 사용하고 이를 YAOZHI 글로벌 약물 분석 시스템(https://db.yaozh.com/)에 입력하여 관련 약물 개발 상태 정보(예: 전임상 연구, 임상 시험 단계, 마케팅 상태 등)를 포괄적으로 추적했습니다.
그 후, 데이터의 정확성과 완전성을 보장하기 위해 예비 검색 결과를 신중하게 교차 검증하고 ClinicalTrials.gov(임상 시험 레지스트리), AdisInsight(의약품 R&D 인텔리전스 데이터베이스), Google Scholar(학술 검색 엔진)를 비롯한 여러 권위 있는 데이터베이스 및 플랫폼의 정보로 보완했습니다. 검증에는 화합물의 정확한 이름, CAS 번호, 해부학적 치료 화학물질(ATC) 분류 코드, 표적 적응증, 원산지 기관 또는 회사와 같은 핵심 정보가 포함되었습니다.
그림 2 검색 전략 및 흐름도
연구팀은 체계적 조사와 데이터 분석을 통해 약물로 명확히 표기된 플라보노이드 화합물이 총 19종에 달하는 것으로 전 세계적으로 보고된 것을 확인했다(그림 3). 핵심 골격에 따르면 이들은 플라본 7개, 플라보놀 2개, 3-메틸플라본 2개, 디하이드로플라본 1개, 디하이드로플라보놀 1개, 이소플라본 4개, 플라반 1개, 칼콘 1개로 분류되었습니다.
상세한 구조적 특성 분석 결과, 화합물 중 2개는 글루쿠로니드이고 나머지 4개는 -L-람노피라노실-(1→6)- -D-글루코피라노사이드(루티노사이드) 부분을 포함하는 것으로 나타났습니다. 특히, 한 화합물은 상대적으로 큰 분자량(m/z 2133.65)을 갖는 황산알루미늄염으로 존재합니다. 다른 하나는 더 작은 분자량(m/z 414.03)을 갖는 탄산나트륨 염입니다. 이 황산알루미늄 염 화합물(디오스민 황산알루미늄으로 추정됨)의 합성 경로는 헤스페리딘으로 거슬러 올라갈 수 있으며, 헤스페리딘은 탈수소화를 거쳐 디오스민을 생성한 다음 술폰화하여 주요 중간체를 형성하고 최종적으로 염기성 염화알루미늄과 결합합니다.
또한 세 가지 다른 화합물은 분자 구조에 적어도 하나의 질소 원자를 포함합니다. 그 중 하나의 화합물은 4차 암모늄염 형태인 반면, 나머지 두 개는 질소-함유 헤테로고리 구조 단위를 포함하는 비-염 화합물이다.
그림 3 현재 시판되고 있는 플라보노이드 약물 19종과 CAS 번호(빨간색 표시는 천연 원료임)
또한, 현재 임상 연구에 사용되는 플라보노이드 후보 약물은 20종으로 플라본 7종(그림 4의 화합물 20~26), 플라보놀 3종(그림 4의 화합물 27~29), 디하이드로플라본 3종(그림 4의 화합물 30~32), 이소플라본 2종(그림 4의 화합물 33~34), 4개의 플라바논(그림 4의 화합물 35-38) 및 1개의 칼콘(그림 4의 화합물 39).
시판 약물과 비교하여 이러한 임상 후보는 구조에 더 많은 헤테로원자를 포함합니다(예: 화합물 22-24, 33, 37, 39). 구체적으로:
화합물 22와 23은 모두 C-8 위치에 피페리딘 고리가 부착되어 있고 C-2 위치는 염소 원자로 치환되어 있으며, 화합물 23의 C7-OH는 인산염 그룹으로 추가로 변형되었습니다.
화합물 24는 C-8의 피페리딘 고리를 테트라히드로푸란 고리로 대체하고, C4-H는 트리플루오로메틸기(-CF₃)로 대체합니다.
화합물 33은 퓨린기가 C-2 측쇄에 아민 결합으로 연결되어 있고, C-30 위치는 불소 원자로 치환되어 있다.
화합물 37은 분자 내에 4개의 불소 원자와 질소 원자를 포함합니다.
화합물 39는 황 원자를 도입합니다.
헤테로원자 변형 외에도 화합물 29와 32는 글리코시드 유도체로 더 분류될 수 있습니다. 전자는 피라노글루코스 글리코시드이고 후자는 -L-람노피라노실-(1→6)- -D-글루코피라노시드(루티노시드) 부분을 포함합니다.
그림 4 현재 임상연구 중인 플라보노이드 약물 및 CAS 번호(빨간색 표시는 천연 원료를 나타냄)
조사 결과, 6개의 플라본(그림 5의 화합물 40~45), 3 3-메틸플라본(그림 5의 화합물 46~48), 2개의 디하이드로플라본(그림 5의 화합물 49 및 50)을 포함하여 총 16개의 플라보노이드 후보 화합물 개발이 중단된(비{1}}활성 상태) 것으로 나타났습니다. 1 3-메틸-디하이드로플라본(그림 5의 화합물 51), 1 디하이드로플라보놀(그림 5의 화합물 52), 1 이소플라본(그림 5의 화합물 53), 1 플라반(그림 5의 화합물 54) 및 1 칼콘(그림 5의 화합물 55).
시판 약물 및 임상 후보와 비교하여 이 화합물 그룹(예: 41-44, 46-48, 52, 53)은 구조에서 가장 풍부한 헤테로원자를 나타냅니다. 예를 들어:
화합물 41은 C-8 위치에 테트라히드로푸란 고리를 갖고 C-20 위치에 염소 원자를 갖는다.
화합물 42는 C-20 위치에 아미노 그룹 치환을 갖는다.
화합물 43은 C-6, C-8 및 C-30 위치에 3개의 불소 원자를 포함하고 C-5 및 C-40 위치에 2개의 아미노기를 포함합니다.
화합물 44는 3-(프로필아미노)프로판-1,2-디올과 C7-OH 그룹 사이의 탈수 축합에 의해 형성됩니다.
화합물 46은 아미드 결합을 통해 C-8 위치에 연결된 피페라진 고리를 가지고 있습니다.
화합물 47은 에스테르 결합을 통해 C-8 위치에 연결된 피페리딘 고리를 가지고 있습니다.
화합물 48도 C-6 측쇄에 피페리딘 고리를 갖고 있으며, 분자는 4차 암모늄염 형태로 존재한다.
화합물 52는 실리빈(13)과 포스파티딜콜린의 복합체입니다.
화합물 53의 가장 주목할만한 구조적 특징은 C-30 위치가 나트륨 설포네이트 그룹으로 대체된다는 것입니다.
그림 5 업데이트된 임상 정보가 없거나 임상 시험이 중단된 플라보노이드 약물 및 해당 CAS 번호(빨간색 표시는 천연 공급원을 나타냄)
확인된 플라보노이드 약물과 임상 후보의 화학적 특성을 더 잘 이해하기 위해 저자는 주성분 분석(PCA)과 결합된 DataWarrior 소프트웨어를 사용하여 체계적인 화학정보학 분석을 수행했습니다.
구체적인 분석 방법은 다음과 같습니다. 이전에 확립된 방법을 참조하고 적절하게 수정한 것을 기반으로 오픈소스 화학 데이터 시각화 및 분석 소프트웨어인 DataWarrior를 사용하여-각 구조의 물리화학적 특성 설명자를 계산했습니다. 이러한 설명에는 분자량(MW), 수소 결합 공여체 수(HBD), 수소 결합 수용체 수(HBA), 계산된 옥탄올-물 분배 계수(cLogP), 계산된 수용해도(cLogS), 회전 가능 결합 수(RotB), 위상 극성 표면적(tPSA), sp3-혼성 탄소 원자 비율(Fsp3), 방향족 고리 수(RngAr), 총 분자 표면이 포함됩니다. 면적(TSA, 반 데르 발스 반경 및 프로브 반경 1.4Å인 용매-접근 가능한 표면적(SASA)을 사용하여 근사화), 상대 극성 표면적(relPSA, 극성 및 비극성 SASA를 사용하여 근사화), 입체중심 수(nStereo), 분자량당 입체중심 수(nStMW), 총 고리 수(고리), 헤테로원자를 포함하는 고리 수(RngH), 헤테로사이클 비율 (RngHRs), 방향족 고리 비율(RngArRs), 분자 모양 지수(ShapeIndex), 분자 유연성 지수(MFflexibility).
마지막으로, 저자는 화학 공간에서 화합물 세트의 분포와 다양성을 시각적으로 표시하기 위해 다변량 통계 차원 축소 기술인 주성분 분석(PCA)을 사용하여 전체 설명자 데이터 세트를 원래 변수의 선형 조합으로 형성된 2차원 또는 3차원 직교 주성분 축에 투영하여 시각화를 달성했습니다.
그림 6 시판약물과 플라보노이드 후보물질의 물리화학적 성질 비교분석 결과
그림 7 플라보노이드 약물의 구조 및 물리화학적 성질을 기반으로 한 주성분 분석
이 연구는 현재까지 시판되고 있는 임상 후보 플라보노이드 약물에 대한 가장 체계적인 조사를 나타낼 수 있습니다. 플라보노이드 약물 중 자연 유래 플라보노이드 화합물이 47.3%를 차지하며, 이는 플라보노이드 골격이 제약 연구 및 개발에서 신약 발견이나 활성 리드를 위한 중요한 소스로 남아 있음을 나타냅니다.
특히 시판 의약품 중 플라보노이드 배당체가 36.8%를 차지한다. 이러한 화합물은 종종 Lipinski의 5가지 법칙을 따르지 않지만 여전히 약물로 성공적으로 개발될 수 있습니다. 한 가지 가능한 설명은 플라보노이드의 시험관 내 활성에 대한 글리코실화의 효과가 생체 내 실제 영향과 다를 수 있다는 것입니다. 구체적으로, 경구 투여 시, 플라보노이드 글리코사이드는 종종 상응하는 아글리콘과 비슷하거나 훨씬 더 강한 생체 활성을 나타내며, 더 높은 혈장 농도와 더 긴 평균 체류 시간을 나타냅니다.
또한 항암제 개발에 비해 플라보노이드 화합물이 심혈관 질환 치료 분야에서 성공적인 개발 가능성이 더 높다는 사실도 이번 연구를 통해 밝혀졌다.
이 검토는 후속 연구에 대한 참고 자료를 제공하여 심사 범위를 좁히고 R&D 비용을 줄이는 데 도움이 됩니다. 핵심 팀 구성원인 Xu Kuo 교수와 Ren Xia 부교수가 공동{1}}제1저자로 등재되어 있습니다. 중국 의학 아카데미 및 베이징 연합 의과 대학 산하 의학 연구소의 분야 리더인 Fu Xianjun 교수와 Zhang Peicheng 연구원이 공동 교신저자로 활동하고 있습니다.- 또한 Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd.("Yaozhi.com") 컨설팅 부서의 차장인 Wang Jintao와 연구원 Zhang Qin은 본 연구에 중요한 기술 지원을 제공했습니다.
저자가 관련 정보를 철저하게 검색했음에도 불구하고 일부 세부 사항이 여전히 누락되었을 수 있다는 점에 유의해야 하며, 건설적인 비판과 수정을 환영합니다.
