웨스트레이크 대학의 허핑 쉬(Heping Xu) 연구진은 "뉴로메딘 U가 호산구를 프로그램하여 소장의 점막 면역을 증진시킨다"는 제목의 연구 논문을 Science에 발표했습니다.
이 연구는 장 신경계 신호가 호산구 활동을 조절하여 소장 상피 세포 항상성과 점막 면역을 조절한다는 것을 보여줍니다. 이 연구는 신경-면역-상피계 간의 상호 작용에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 호산구의 새로운 기능을 이해하고 관련 임상 질환을 연구하기 위한 새로운 아이디어를 열어줍니다.
이 연구는 장 신경계 신호가 호산구 활동을 조절하여 소장 상피 세포 항상성과 점막 면역을 조절한다는 것을 보여줍니다. 이 연구는 신경-면역-상피계 간의 상호 작용에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 호산구의 새로운 기능을 이해하고 관련 임상 질환을 연구하기 위한 새로운 아이디어를 열어줍니다.
호산구는 전통적으로 낮은 이질성, 단일 기능, 짧은 수명 주기, 질병 상태에서만 염증 촉진 기능을 가진 최종 분화된 세포로 간주됩니다. 따라서 림프구 및 대식세포와 같은 다른 면역 세포와 비교할 때 호산구는 면역학 분야에서 항상 "차가운" 세포였으며 면역학자의 관심과 연구의 초점이 되지 않았습니다. 그러나 호산구는 소장을 포함한 건강한 사람과 동물 모델의 점막 조직에서 대량으로 발견됩니다. 이전 보고서에 따르면 인간 소장의 호산구는 항상성에서 내부 과립을 방출한다는 사실이 밝혀졌으며, 최근에는 조직 항상성에 존재하는 이러한 호산구가 소장 융모의 형태를 조절하는 데 관여할 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 이러한 현상은 호산구가 소장에서 발견되지 않은 역할을 할 수 있음을 의미합니다. 따라서 2019년부터 허핑 쉬(Heping Xu) 연구실의 박사과정생인 리 위(Li Yu)는 소장 항상성에 있어서 호산구의 기능과 세포 활동 조절 신호 전달에 관해 연구해 왔습니다.
소장 호산구의 분자적 특성을 탐구하기 위해 저자들은 먼저 실험 과정과 방법론을 최적화하고 호산구에 포함된 RNA 효소와 같이 전사 연구와 양립할 수 없는 다른 세포 내 매개체로 인한 어려움을 극복했으며, 마우스 모델에서 소장, 골수, 피부를 포함한 7개 주요 조직에서 호산구의 전사체를 성공적으로 수집했습니다. 데이터 분석은 조직 특이적 호산구 분자적 특성 시리즈를 밝혀냈습니다. 예를 들어, 다른 조직의 호산구를 비교했을 때 신경펩타이드 NMU 1-유사 수용체 분자(뉴로메딘 U 수용체 1, NMUR1)가 소장 호산구에서만 특이적으로 발현되는 것을 발견했습니다. 전체 조직 형광 공초점 영상 및 주사 전자 현미경을 통한 추가 분석 결과 소장의 호산구가 장의 신경 섬유와 매우 밀접하게 접촉하고 있음이 밝혀졌습니다. 이러한 특정 유전자 발현 패턴과 조직 국소화는 호산구가 장에서 신경 신호를 직접 받아 특정 기능을 수행할 수 있음을 시사합니다.
NMU는 시상하부, 뇌하수체 및 위장관계에 널리 분포하는 고도로 구조적으로 보존된 신경펩타이드로, 평활근 수축 자극, 섭취 억제 및 위산 분비 억제와 같은 다양한 기능을 합니다. 최근 몇 년 동안 면역계의 NMU 수용체 NMUR1에 대한 연구가 더 많이 진행되었습니다. 예를 들어, NMU-NMUR1이 2형 선천 림프 세포(2군 선천 림프 세포, ILC2)의 활동을 직접 촉진할 수 있다는 것이 발견되었습니다. 또한 최근 그룹 보고서는 NMUR1이 ILC2에 의해 특징적으로 발현되는 분자이며 ILC2 이외의 다른 세포에서는 발현되지 않는다고 결론지었습니다. 분명히 이 결론은 저자의 전사 분석 결과와 일치하지 않습니다. 다양한 조직과 세포에서 NMUR1의 발현 패턴을 명확히 하기 위해 저자들은 내인성 NMUR1- 발현 리포터 마우스 모델(Nmur1iCre-TdT 마우스)을 구축하고 소장의 호산구가 ILC2 외에도 NMUR1을 발현한다는 것을 분석하여 명확히 했습니다. 한편, 저자들은 추가로 분석하여 NMUR1이 인간 소장 호산구에서도 특이적으로 발현된다는 것을 발견했습니다.
그런 다음 저자들은 Nmur1iCre-TdT 마우스를 사용하여 NMUR1-을 발현하는 호산구의 특성을 탐구했습니다. NMUR1+ 호산구는 단백질 발현 특성뿐만 아니라 특별한 물리화학적 특성도 가지고 있는 것으로 밝혀졌습니다. 예를 들어, NMUR1+ 호산구의 핵은 주로 2엽이고 타원형인 반면, NMUR1+ 호산구의 핵은 주로 고리 모양이었습니다. NMUR1+ 호산구는 더 높은 조직 적응 분자와 탈과립 분자를 발현했습니다. 또한 투과 전자 현미경 결과와 결합하여 NMUR1+ 호산구가 휴지 상태에서 더 강한 탈과립 활성을 가지고 있음을 확인했습니다. 이러한 차이점은 NMUR1+ 호산구가 더 높은 수준의 활성화와 더 높은 조직 적응 변화를 가지고 있음을 의미합니다.
이후 저자들은 호산구에서 NMUR1 발현이 소장의 특수한 미세환경에 의해 조절되고 염증 상태에서 상향 조절된다는 것을 NMUR1+ 호산구의 발달과 염증 상태에서 이 세포 집단의 역학을 조사하여 밝혔습니다. 이 특수한 NMUR1+ 호산구 활동 집단의 기능을 탐구하기 위해 저자들은 NMUR1이 다양한 유전자 조작 마우스 모델을 구성하여 소장에서 호산구 집단을 유지하고 호산구 탈과립 활동을 조절하는 데 관여한다는 것을 발견했습니다. 또한 구성적 영상 분석에서 호산구의 NMUR1 삭제가 소장 상피 구리세포 분화를 감소시키고 기생충 감염에 대한 면역을 약화시킨다는 것을 밝혔습니다.
마지막으로 저자들은 생체 내 화학 유전학을 사용하여 NMU+ 신경 세포 활동을 조작하고, 시험관 내 호산구-소장 상피 세포질 공동 배양 시스템을 사용하여 호산구가 소장 유리세포 분화를 직접 조절하고, NMU-NMUR1 신호전달이 호산구를 조절하여 이 과정에 참여한다는 것을 밝혔습니다.
전반적으로 이 연구는 NMU-NMUR1 신호 전달이 소장 호산구가 전사, 단백질 및 기능 수준에서 적응적 변화를 겪도록 특별히 유도하고 항상성과 염증 상태 모두에서 소장 상피 세포 분화를 조절한다는 것을 보여줍니다. 이 연구는 신경-면역-상피 시스템 간의 상호 작용에 대한 새로운 통찰력을 제공하고 호산구의 새로운 기능을 이해하고 관련 임상 질환을 연구하기 위한 새로운 아이디어를 열어줍니다.
Westlake University의 Xu Heping Research Institute가 이 논문의 책임 저자이고, Westlake University-Zhejiang University의 공동 훈련 프로그램의 박사 과정 학생인 Li Yu(2019년 졸업)가 이 논문의 첫 번째 저자입니다. 빅 데이터 분석 작업은 Shaorui Liu가 수행했고, Westlake University의 박사 과정 학생인 Kewen Zhou(2022년 졸업)는 영상 및 시퀀싱 분야의 프로젝트 발전에 상당한 기여를 했습니다. 임상 샘플 연구는 Zhejiang University의 의과대학 부속 제2병원의 위장학과 책임자인 Yan Chen의 팀과 협력하여 수행했습니다.
