작은 핵산이란 무엇입니까?
많은 인간 질병의 발생은 단백질의 구조, 기능 및 수의 변화와 밀접한 관련이 있으며, 인체에서 단백질의 합성은 중심법칙을 따릅니다.
중앙법칙은 유전정보가 DNA에서 RNA로, RNA에서 단백질로 유전정보가 전달되는 전사 및 번역과정과 유전정보가 DNA에서 DNA로 전달되는 복제과정을 말한다. 중앙법칙에 따르면 단백질 합성은 핵산에 의해 지시되고 조절됩니다.
분자 생물학의 발달로 연구자들은 일부 DNA/RNA가 단백질로 전사/번역되지는 않지만 DNA, 리보자임, microrNA( miRNA), 소형 간섭 RNA(siRNA), 소형 활성화 RNA(saRNA) 등
따라서 사람들은 핵산 수준에서 약물을 설계하기 시작했습니다. 소형 핵산 약물은 병원성 단백질과 관련된 RNA에 직접 작용하여 단백질 합성을 조절하여 질병 치료 목적을 달성합니다.
지난 40년 동안 소형 핵산의 개발 역사는 세 단계로 나눌 수 있습니다.
1978년 하버드 대학교 과학자 Zamecnik et al. 상보적인 뉴클레오티드 사슬이 RSV 바이러스의 복제를 억제할 수 있음을 발견하고 먼저 안티센스 핵산(ASO)의 개념을 제안했습니다. 최초의 ASO 약물은 RNAi(RNA 간섭) 기전이 밝혀진 같은 해인 1998년에 승인되었습니다. 3년 후, RNAi 기술은 Science 잡지에서 2001년의 10대 과학 발전 중 하나로 선정되었습니다. 2006년 카네기 연구소의 AndrewFire와 매사추세츠 대학의 CraigMello는 RNAi 메커니즘을 발견한 공로로 노벨 의학 또는 생리학상을 수상했습니다.
이후 소형 핵산 약물의 불안정성, 잠재적인 면역원성 및 효율적인 생체 내 전달 기술의 부재로 인해 소형 핵산 약물의 개발은 한때 낮은 단계로 떨어졌습니다.
2013년 이후 GalNAc 접합체 기술과 향상된 안정화 변형 기술로 대표되는 신기술의 출현은 소형 핵산 약물의 빠른 회복을 크게 촉진하고 촉진하며 약물 마케팅을 가속화했습니다. FDA는 2018년 최초의 Rnai 기반 siRNA 약물을 승인했습니다.
현재까지 14개의 소형 핵산 약물이 주로 희귀 질환 및 기타 분야에 대해 전 세계적으로 판매 승인을 받았습니다. 시장에는 각각 32개의 임상 3상, 115개의 임상 2상 및 113개의 임상 1상 파이프라인이 연구 중인 3개의 애플리케이션이 있습니다. 전 세계 719개 핵산 약물 중 ASO가 253종으로 가장 많고 나머지는 siRNA(229개)와 mRNA(72개)다. Frost Sullivan에 따르면 소형 핵산 약물의 세계 시장 규모는 2016년 1억 달러에서 2021년 32억 5천만 달러로 CAGR 217.8%로 성장했습니다. 앞으로 더 많은 소형 핵산 약물이 나열되고 환자 인구가 증가함에 따라 시장은 개발을 더욱 가속화할 것입니다.
국내 다수의 소형 핵산의약품이 임상에 진입
업계에서 차세대 기술의 대표자로 소형 핵산 약물 분야에서 많은 대표 기업이 등장했습니다. 해외에서는 아이오니스, 알린람, 사렙타가 3대 소형 핵산의약품으로 자리잡고 있다.
그 중 알린람은 RNAi 약품의 패권으로 인정받고 있다. 현재 전 세계에 출시된 4개의 RNAi 약물은 모두 회사와 파트너가 개발한 것입니다. 2018년, 회사는 세계 최초로 승인된 RNAi 치료제인 온패트로(Onpattro)를 성공적으로 출시했으며, 이는 또한 노벨상 업적이 개념에서 실제 임상 적용까지 성공적으로 이루어졌다는 것을 의미합니다. 2021년 Alnylam은 6억 6,200만 달러의 연간 매출을 올렸고 시가 총액은 200억 달러를 돌파했습니다.
Ionis는 안티센스 핵산 약물의 연구 및 개발 분야의 글로벌 리더이며 개발 중인 40개 이상의 제품 파이프라인을 보유하고 있습니다. 자사의 약품인 스핀라자(누시너센)는 미국, 중국 등 전 세계 여러 국가에서 판매 승인을 받았으며, 세계 최대 규모의 소형 핵산 치료제다.
또한 소형 핵산 약물 발견 기술이 점점 더 성숙해짐에 따라 제약 대기업인 Roche, Sanofi, Novartis도 시장에서 나와 다음 "블록버스터" 약물 기회를 찾고 있습니다.
해외 핵산의약품이 본격화되고 국내 산업도 급성장기에 접어들었다. 중국에서는 24개의 소형 핵산약물 후보물질이 임상시험에 진입했고 대부분의 소형 핵산약품 회사는 아직 개발 초기 단계에 있거나 상승하고 있다.
이 중 임상 단계에 있는 의약품이 가장 많은 국내 기업은 레보바이오틱스로 5개 제품이 임상에 진입하고 있다.
SR062는 국내 최초의 2형 당뇨병 치료제 소형 핵산의약품으로 아이오니스가 무지개생물학 연구개발과 협력을 통해 개발한 2형 당뇨병 치료제로 현재 국내 임상 2상 단계에 있으며, 2주에 1회 출시될 예정이다. 의약의 경우 투여 빈도를 크게 줄이며 당뇨병에 대한 이러한 느린 질병 치료는 중요한 임상 의의를 가지고 있습니다.
RBD7022 주사제는 국내 최초로 임상 승인을 받은 PCSK9siRNA 약물이다. 리보바이오가 독점 지적재산권을 보유한 RIBOGalSTARTM 플랫폼을 기반으로 개발한 고지혈증 치료제 GalNAc 접합체 siRNA 치료제다. 전임상시험 자료에서 RBD7022는 우수한 안전성과 강력한 지질저하효과를 보였고, 지질강하효과는 안정적인 지질저하수준과 지속효과의 특징을 보였다. 1회 투여 후 수개월 동안 효과가 유지될 수 있으며 LDL-C 억제율은 50% 이상에 이를 수 있다.
RBD1016(SR016)은 레보바이오가 중국에서 독자적으로 개발한 GalNAc 간 표적 전달 기술을 기반으로 한 최초의 B형 간염 siRNA 치료제로 B형 간염 표면 항원을 효과적이고 장기적으로 억제할 수 있어 만성 B형 간염의 기능적 완치를 기대할 수 있다. 현재 임상 1상 연구가 거의 완료 단계에 있습니다.
AR-V7 양성 전립선암 환자의 치료를 위한 최초의 ASO 약물인 SR063은 안드로겐 의존성 및 안드로겐 비의존성 AR 경로 관련 전이성 거세저항성 전립선암(mCRPC) 모두에 대해 억제 효과가 있다. 현재 임상 1상을 완료했으며 중국에서 임상 2상을 진행할 예정이다.
또한 2012년에는 레보바이오와 쿼크가 합작회사 레보쿼크를 설립했다. 레보바이오는 2020년 레보쿼크를 지배 자회사로 인수하고 레보걸로 사명을 변경했다. 허가된 지역에서 SR061의 후속 연구 및 개발은 Rebo Bio-가 주도하고 수행합니다. SR06은 중국에서 빠르게 발전하고 있는 소형 핵산 약물입니다. Caspase2를 표적으로 하는 시신경보호제입니다. 첫 임상 적응증은 비동맥염 전허혈성 시신경병증(Non-arteritis anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 녹내장을 비롯한 시신경 손상과 관련된 많은 안과적 적응증에 적합하다. SR061은 현재 NAION 적응증에 대한 2/3상 임상 데이터에 대해 분석 중입니다. 녹내장 적응증의 경우 해외에서 2a상 임상 연구가 완료되었습니다.
또한, 종양 RNAi 치료제 분야의 선두주자인 STP705는 미국 임상 2상에 진입한 썬로의 가장 앞선 제품이다. 이는 종양 조직에 종양 조직을 주입하여 TGF- 1와 Cox{3}}를 동시에 전달하는 두 가지 siRNA 전략을 채택합니다. 이전에 발표된 2상 중간 시험 데이터는 180-ug 용량 코호트에서 100% 완전 제거를 보여주었습니다.
HT{0}} 주사제는 Fosun Pharmaceutical의 자회사인 Xing Yao Kunze가 만성 B형 간염 바이러스 감염 치료를 위해 개발한 GalNAc-siRNA 약물입니다. 전임상 효능 시험에서 단일 용량은 B형 간염 바이러스의 여러 핵심 구성 요소의 발현을 감소시켰고 70일 이상 동안 바이러스 복제를 억제했습니다.
2021년, Yuekang Pharmaceutical은 Tianlong Pharmaceutical 인수를 통해 mRNA 백신 및 소형 핵산 약물을 적극적으로 배치하고 핵산 트랙 핵을 포괄적으로 절단하기 시작했습니다. 현재 가장 발전된 소형 핵산 약물 CT102는 원발성 간세포암 치료를 위한 인간 인슐린 유사 성장 인자 1형 수용체(IGF1R) 유전자를 표적으로 하는 안티센스 핵산(ASO) 약물이다. 2022년 1월 임상 1상 완료, 3월 임상 2a 개시
VIR{0}}은 Tensengbo에서 도입한 HBV를 표적으로 하는 피하 투여 siRNA입니다. 또한 B형 간염에 대해 안정성을 강화하고 표적 외 활성을 최소화하기 위해 강화된 안정화 케모플러스 기술을 포함하는 최초의 임상 siRNA입니다.
